Una cellula può perdere il proprio ruolo. Smettere di rispondere correttamente ai segnali del tessuto, modificare i rapporti con le cellule vicine, acquisire capacità di crescita e invasione. Nel cancro, questi cambiamenti possono accompagnarsi all’alterazione della specializzazione che permetteva alla cellula di svolgere una funzione nell’organismo. La domanda che anima una frontiera della ricerca è affascinante: si può indirizzare una cellula tumorale verso un comportamento più ordinato e meno maligno? Per comprenderla bisogna entrare nel rapporto tra il DNA e la sua lettura. Una cellula della pelle, una dell’intestino e un neurone possiedono un patrimonio genetico sostanzialmente uguale, ma utilizzano quelle istruzioni in modo diverso. Una parte fondamentale di questa regolazione dipende dall’epigenoma, che contribuisce a stabilire quali geni siano attivi e quali silenziosi. È uno dei sistemi attraverso cui le cellule acquisiscono e conservano la propria identità.
Le istruzioni e il modo di utilizzarle
Il genoma contiene la sequenza del DNA. L’epigenoma comprende modificazioni chimiche del DNA e delle proteine che lo organizzano, capaci di influenzare l’attività dei geni senza riscrivere quella sequenza. Per immaginare la differenza, si può pensare a un testo: le parole sono le stesse, ma alcune pagine diventano accessibili, altre restano chiuse. Nel nucleo il DNA è avvolto attorno a proteine chiamate istoni e organizzato nella cromatina. Le modificazioni di questa struttura e la metilazione del DNA, cioè l’aggiunta di piccoli gruppi chimici in determinate posizioni, partecipano alla regolazione dell’espressione genica.
Nel tumore, questi meccanismi possono alterarsi e contribuire alla malattia. Alcuni programmi che limitano la crescita vengono silenziati; altri possono favorire la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule cancerose. Genetica ed epigenetica interagiscono: le mutazioni contano, ma conta anche il contesto molecolare nel quale producono i loro effetti.
Acquisire, mantenere e perdere la specializzazione Il differenziamento è il processo attraverso il quale una cellula acquisisce caratteristiche e funzioni definite. Una cellula intestinale deve assorbire sostanze, una cellula della pelle contribuire alla barriera, un neurone trasmettere segnali. Per svolgere questi compiti occorrono programmi coordinati, che devono essere mantenuti nel tempo. L’epigenoma partecipa a questa continuità: alcune configurazioni vengono trasmesse durante la divisione cellulare, aiutando le cellule figlie a conservare la specializzazione.
Nel cancro questa organizzazione può modificarsi. Alcune cellule conservano tratti riconoscibili del tessuto d’origine; altre perdono parte della specializzazione o acquisiscono una maggiore plasticità, la capacità di passare tra stati differenti. Le alterazioni epigenetiche sono studiate anche per il loro ruolo nella progressione tumorale e nella resistenza alle terapie.
Qui si colloca la ricerca sulla reversione: comprendere se sia possibile riattivare programmi di differenziamento e ridurre, insieme, le proprietà maligne. Recuperare un singolo tratto della cellula normale non basta. Bisogna verificare il cambiamento del comportamento complessivo e la sua durata. Pensotti, le ricerche e il libro indicato da Garattini Andrea Pensotti ha dedicato il proprio dottorato alla reversione tumorale. Laureato in Chimica e tecnologie farmaceutiche all’Università degli Studi di Milano, ha conseguito il titolo al Campus Bio-Medico di Roma, che lo presenta nell’area di Filosofia della scienza e sviluppo umano. Nei lavori scientifici il suo percorso si intreccia con il Systems Biology Group Lab della Sapienza, insieme a Mariano Bizzarri, e con Marta Bertolaso del Campus Bio-Medico.
La ricostruzione di questo campo è confluita in “Reversione. La scoperta scientifica che sta cambiando la nostra visione del tumore”, pubblicato da HarperCollins. Il volume ripercorre oltre un secolo di osservazioni ed esperimenti sulla possibilità di modificare lo stato delle cellule cancerose.
«Un libro che mancava», lo ha definito Silvio Garattini, auspicandone la diffusione nelle biblioteche universitarie e dei centri di ricerca oncologica. Un richiamo a discutere queste evidenze nei luoghi in cui si formano medici e ricercatori. Il lavoro di Pensotti comprende sia contributi sperimentali sia revisioni e riflessioni sui modelli della cancerogenesi. Il filo comune è capire quanto il comportamento maligno dipenda da uno stato cellulare modificabile e quali condizioni possano indirizzarlo verso caratteristiche più controllate.
Il microambiente: i segnali che orientano una cellula
Una cellula vive dentro un tessuto. Riceve segnali chimici, aderisce ad altre cellule e alla matrice circostante, risponde a condizioni fisiche e metaboliche. La ricerca sulla reversione studia anche come questi rapporti possano influenzarne il comportamento. Nella rassegna “Tumor reversion and embryo morphogenetic factors”, pubblicata nel 2022 su Seminars in Cancer Biology, Pensotti e gli altri autori esaminano gli esperimenti sui segnali del microambiente embrionale. L’interesse riguarda i meccanismi che, durante lo sviluppo, coordinano la formazione dei tessuti e il differenziamento: comprendere come agiscono può suggerire possibili punti di intervento nelle cellule tumorali. Il lavoro discute cambiamenti delle reti di regolazione, della cromatina e dell’organizzazione cellulare.
La prospettiva richiede di identificare i componenti responsabili degli effetti osservati e di verificarne la riproducibilità. Un estratto biologico che modifica una coltura è un punto di partenza; una terapia richiede composizione definita, dosi controllabili e prove di sicurezza ed efficacia.
Gli esperimenti sulle cellule del tumore mammario
Un contributo sperimentale firmato anche da Pensotti è lo studio pubblicato nel 2019 sull’International Journal of Molecular Sciences, con Sara Proietti, Alessandra Cucina, Pier Mario Biava, Mariano Bizzarri e altri ricercatori. Il gruppo ha analizzato gli effetti di frazioni di estratti embrionali di zebrafish, un pesce impiegato nella biologia dello sviluppo, su due linee cellulari di carcinoma mammario: MCF-7 e MDA-MB-231. Il lavoro descrive modificazioni del fenotipo invasivo associate alla riduzione della proteina TCTP e alla modulazione del sistema E-caderina/β-catenina.
Sono elementi che partecipano alla regolazione del comportamento e dell’adesione cellulare. Il risultato suggerisce che intervenire sui segnali ricevuti dalla cellula possa modificarne alcune proprietà maligne. La dimostrazione riguarda però modelli cellulari, non un trattamento validato nelle pazienti. I microRNA e il controllo dei programmi cellulari Nel 2025 un altro studio, con Noemi Monti prima autrice e Pensotti tra i coautori, approfondisce un possibile meccanismo. Pubblicato sull’International Journal of Molecular Sciences, analizza il circuito miR-218-5p/PI3K nelle cellule di carcinoma mammario. I microRNA sono piccole molecole di RNA che regolano l’espressione dei geni. Partecipano alle reti che controllano lo stato cellulare, pur essendo distinti dalle modificazioni chimiche del DNA e degli istoni. Gli autori riportano che gli estratti embrionali di zebrafish riattivano la produzione di miR-218-5p nelle cellule cancerose, con una riduzione di PI3K e cambiamenti nei segnali collegati. Il lavoro approfondisce la diminuzione di migrazione e invasività e i processi associati alla transizione epitelio-mesenchimale, nella quale le cellule modificano adesione e mobilità.
Questo risultato aiuta a individuare possibili leve molecolari. Ridurre l’invasività non equivale, da solo, a recuperare completamente lo stato differenziato originario: occorre misurare quali caratteristiche cambiano e se il nuovo comportamento persiste. Reversione: un nuovo stato, non necessariamente quello di partenza Nel 2023 Pensotti, Bertolaso e Bizzarri affrontano su Biomolecules le implicazioni della reversione per i modelli del cancro. Il lavoro interroga il rapporto tra alterazioni genetiche, regolazione e contesto biologico, cercando strumenti per interpretare la modificabilità dello stato tumorale.
La successiva ricognizione su Oncology Reports, nel 2024, raccoglie i principali modelli sperimentali e chiarisce un punto essenziale: una cellula che perde caratteristiche maligne non è necessariamente identica alla cellula normale di partenza. Può raggiungere uno stato diverso, più controllato, del quale devono essere verificate stabilità e sicurezza. Inoltre, non tutte le cellule tumorali rispondono allo stesso modo ai segnali studiati.
Risultati indipendenti rafforzano l’interesse per il campo. Il gruppo di Kwang-Hyun Cho al KAIST ha mostrato che intervenire su alcuni regolatori può indirizzare cellule di carcinoma colorettale verso caratteristiche più simili a quelle degli enterociti, riducendone proprietà maligne. Lo studio su Advanced Science comprende verifiche in colture e modelli animali: resta una dimostrazione preclinica.
La possibile svolta nell’approccio ai tumori
La regolazione epigenetica è già un bersaglio terapeutico in oncologia. Esistono farmaci diretti contro enzimi che modificano il DNA o la cromatina, utilizzati in specifiche malattie. Questi trattamenti dimostrano che intervenire sull’espressione dei geni può produrre benefici clinici, anche se non ogni terapia epigenetica realizza una reversione tumorale.
Un precedente importante è anche la leucemia promielocitica acuta, nella quale l’acido all-trans retinoico favorisce la maturazione delle cellule leucemiche. I programmi terapeutici comprendono questo farmaco e il triossido di arsenico, secondo il rischio e il protocollo adottato.
Il quadro promettente nasce dall’incontro di queste conoscenze. Studiare come una cellula acquisisce, mantiene e perde la specializzazione può aiutare a trovare interventi capaci di ridurre la plasticità tumorale, recuperare programmi di differenziamento o contrastare la resistenza alle cure. La possibile svolta riguarda la capacità di curare anche lo stato della cellula, affiancando alle strategie disponibili un controllo più preciso dei programmi che ne sostengono il comportamento maligno. Le prove sperimentali indicano che, in alcuni modelli, quel comportamento può cambiare. Il passaggio decisivo sarà ottenere un cambiamento selettivo, duraturo e clinicamente utile: un’identità cellulare più stabile che si traduca in un beneficio per il paziente.
Bibliografia essenziale
Proietti S. et al. Active Fraction from Embryo Fish Extracts Induces Reversion of the Malignant Invasive Phenotype in Breast Cancer through Down-Regulation of TCTP and Modulation of E-cadherin/β-catenin Pathway. International Journal of Molecular Sciences, 2019;20:2151. DOI.
Proietti S. et al. Tumor reversion and embryo morphogenetic factors. Seminars in Cancer Biology, 2022;79:83–90. DOI�. Pensotti A., Bertolaso M., Bizzarri M. Is Cancer Reversible? Rethinking Carcinogenesis Models—A New Epistemological Tool. Biomolecules, 2023;13:733. DOI.
Pensotti A., Bizzarri M., Bertolaso M. The phenotypic reversion of cancer: Experimental evidences on cancer reversibility through epigenetic mechanisms (Review). Oncology Reports, 2024;51:48. DOI.
Monti N. et al. miRNAs from Zebrafish Embryo Extracts Inhibit Breast Cancer Invasiveness and Migration by Modulating miR-218-5p/PI3K Pathway. International Journal of Molecular Sciences, 2025;26:3812. DOI.
Gong J.R. et al. Control of Cellular Differentiation Trajectories for Cancer Reversion. Advanced Science, 2025. DOI.
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