Un articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine riassume i benefici clinici di etuvetidigene autotemcel, sviluppata e commercializzata per la sindrome di Wiskott-Aldrich
In un angolo un’immunodeficienza ben più che rara – colpisce circa un bambino ogni 250 mila – caratterizzata da un ridotto numero di piastrine, con conseguenze emorragiche potenzialmente fatali; nell’altro angolo un’innovativa terapia genica a base di cellule staminali ematopoietiche autologhe, approvata per il trattamento di pazienti pediatrici ed adulti. Nel mezzo la Fondazione Telethon, che da sempre promuove una ricerca scientifica di altissimo livello nel campo delle malattie genetiche rare e complesse. Ci sono tutti gli elementi per scrivere un’affascinante pagina di storia della medicina, con uno dei paragrafi più intensi dedicato proprio ai benefici di etuvetidigene autotemcel, la terapia genica nata nei laboratori dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) e autorizzata sia nell’Unione europea sia negli Stati Uniti.
Nuovi dati sugli effetti a lungo termine del trattamento sono, infatti, contenuti in una pubblicazione fresca di stampa del New England Journal of Medicine, firmata – tra gli altri – da Alessandro Aiuti, Professore Ordinario di Pediatria all’Università Vita-Salute San Raffaele e primario di Immunoematologia Pediatrica dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano. I dati dimostrano chiaramente come una singola infusione di cellule staminali ematopoietiche autologhe corrette geneticamente sia in grado di produrre un beneficio clinico duraturo nei pazienti affetti dalla malattia.
La sindrome di Wiskott-Aldrich è una malattia genetica rara, provocata da alterazioni del gene WAS posto sul cromosoma X: tale gene contiene le informazioni necessarie a produrre la proteina WASP, indispensabile per il corretto funzionamento delle cellule del sangue e del sistema immunitario. Perciò la malattia – che si manifesta fin dai primi mesi di vita negli individui di sesso maschile (le femmine sono in genere portatrici sane) – è contraddistinta da un ridotto numero di piastrine circolanti, che risultano anche di piccole dimensioni. Ciò aumenta il rischio e la frequenza dei sanguinamenti (anche molto gravi); il profilo dei sintomi comprende, inoltre, infezioni ricorrenti e/o severe, eczema, manifestazioni autoimmuni e/o autoinfiammatorie e un aumentato rischio di tumori del sangue. Le terapie di supporto – come immunoglobuline, antimicrobici, trasfusioni di piastrine o farmaci immunosoppressori – permettono di tener sotto controllo alcune complicanze, ma non agiscono alla radice della malattia. Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche può avere, invece, valore curativo, ma dipende dalla disponibilità di un donatore compatibile e comporta anche rischi rilevanti, tra cui infezioni, rigetto, fallimento dell’attecchimento e malattia del trapianto contro l’ospite.
Etuvetidigene autotemcel (nome commerciale Waskyra®) è una terapia genica di tipo autologo: prevede il prelievo dal paziente delle cellule staminali ematopoietiche, le quali vengono “corrette geneticamente” in laboratorio mediante l’uso di un vettore lentivirale che introduce una copia funzionante del gene WAS e poi reinfuse nel paziente a seguito di una preparazione con chemioterapia a intensità ridotta. L’obiettivo è permettere all’organismo di produrre nel tempo cellule del sangue e del sistema immunitario in grado di esprimere la proteina WASP, difettosa nei pazienti con sindrome di Wiskott-Aldrich.
L’articolo pubblicato la settimana scorsa sul New England Journal of Medicine integra i dati di due studi clinici prospettici e di un programma di accesso allargato: in totale, sono stati trattati 27 pazienti, con un’età mediana al trattamento di 2,6 anni, seguiti per un periodo di almeno 5,7 anni (per alcuni pazienti il periodo di osservazione è stato di oltre 13 anni). I risultati mostrano una sopravvivenza del 96% a 1 e 5 anni e una riduzione stabile delle principali complicanze della malattia: le infezioni gravi e i sanguinamenti moderati o severi sono diminuiti in modo marcato dopo il trattamento e il beneficio si è mantenuto nel tempo.
I pazienti hanno, inoltre, mostrato un attecchimento stabile delle cellule corrette geneticamente, il progressivo ripristino dell’espressione della proteina WASP nelle cellule immunitarie e nelle piastrine e un miglioramento della funzione immunitaria. Tutti i pazienti, all’ultimo follow-up, hanno potuto sospendere la terapia sostitutiva con immunoglobuline; a tre anni dal trattamento tutti hanno smesso di vivere in ambiente protetto, oltre l’80% ha potuto frequentare scuola o asilo e circa la metà ha praticato attività sportiva. Tra gli eventi avversi riscontrati nei pazienti, nessuno è stato attribuito alla terapia genica, confermando un profilo rischio-beneficio favorevole anche nel lungo termine. L’evento avverso di grado 3 o superiore più comune è stato infezione correlata al catetere venoso centrale, mentre non è stata osservata alcuna evidenza di oncogenesi.
“Questi risultati rappresentano una tappa importante nella storia della terapia genica per la sindrome di Wiskott-Aldrich”, afferma Francesca Ferrua, pediatra dell’Unità di Immunoematologia Pediatrica dell’IRCCS Ospedale San Raffaele e dell’Unità Clinica dell’SR-Tiget e prima autrice del lavoro. “Il follow-up a lungo termine ci mostra che una singola infusione di cellule staminali ematopoietiche corrette geneticamente può tradursi in un beneficio clinico stabile, riducendo complicanze che condizionano profondamente la vita dei pazienti e delle loro famiglie, impattando così positivamente sulla loro qualità di vita”.
La pubblicazione costituisce una nuova tappa di un percorso di ricerca avviato oltre vent’anni fa all’SR-Tiget: dopo i primi risultati clinici pubblicati su Science nel 2013 e i dati intermedi riportati su The Lancet Haematology nel 2019, essa conferma il valore di un percorso scaturito dalla ricerca accademica ed evolutosi nel tempo grazie alla collaborazione tra laboratorio, clinica e sviluppo traslazionale. Un percorso che ha rischiato di doversi interrompere quando, nel 2022, Orchard Therapeutics – l’azienda farmaceutica in possesso della licenza della terapia genica – ha comunicato l’intenzione di ridurre gli investimenti nel campo delle immunodeficienze, prima che la richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio di etuvetidigene autotemcel fosse stata inoltrata all’EMA. A quel punto, Fondazione Telethon si è riappropriata della licenza, accogliendo al contempo la sfida di ottenere l’approvazione da parte degli enti regolatori e rendere la terapia disponibile per i pazienti (Osservatorio Terapie Avanzate ne aveva parlato qui). Traguardi che sono arrivati a dicembre 2025 con l’approvazione di Waskyra® da parte della FDA statunitense e, e gennaio 2026, con il via libera della Commissione Europea.
Oggi Fondazione Telethon continua ad essere titolare della licenza di questa terapia genica – di cui è anche genitore scientifico – nell’ambito di un modello non profit studiato per garantire continuità allo sviluppo e accesso alle terapie geniche per malattie ultra-rare. “Guardando al futuro, questa esperienza indica una possibile strada per rendere disponibili terapie avanzate anche per malattie così rare da rischiare di restare fuori dalle logiche tradizionali dello sviluppo farmaceutico”, commenta il professor Aiuti, vice-direttore dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget). “Per le famiglie che convivono con la sindrome di Wiskott-Aldrich, e per molte altre comunità di pazienti ancora senza una cura, il percorso avviato presso l’SR-Tiget di Milano dimostra come la ricerca possa diventare una possibilità concreta quando innovazione scientifica, cura clinica e responsabilità verso i pazienti restano parte dello stesso progetto”.
Infine, pochi giorni dopo la pubblicazione scientifica, Fondazione Telethon e Orphan Therapies hanno annunciato l’attivazione dell’UCSF Benioff Children’s Hospital come primo Qualified Treatment Center per somministrare Waskyra® ai pazienti affetti da sindrome di Wiskott-Aldrich. Insieme a Orphan Therapies – una controllata commerciale di Orphan Therapeutics Accelerator, biotech non-profit impegnata ad ampliare l’accesso a terapie per condizioni ultra-rare – Fondazione Telethon si è impegnata per rendere la terapia disponibile sul territorio statunitense (Osservatorio Terapie Avanzate ne aveva parlato qui), identificando nel Benioff Children’s Hospital il centro nevralgico per l’erogazione di un prodotto così complesso. Il grande polo di cura di San Francisco è, infatti, uno dei maggiori ospedali pediatrici degli Stati Uniti, con una consolidata esperienza nella presa in carico di pazienti con malattie genetiche e immunologiche rare. La scelta e l’attivazione del centro renderanno disponibile la terapia genica di Fondazione Telethon ai pazienti idonei negli Stati Uniti, rappresentando il primo passo verso la creazione di una rete clinica statunitense di centri altamente specializzati, allo scopo di garantire l’accesso dei pazienti alla terapia.
“Un tale traguardo e la partnership con Orphan Therapies riflettono il successo e l’evoluzione continua del modello di Fondazione Telethon, nato con l’obiettivo di trasformare la ricerca scientifica in opportunità terapeutiche concrete per i pazienti”, dichiara Ilaria Villa, Direttrice Generale di Fondazione Telethon. “Dopo decenni di ricerca pionieristica, abbiamo riconosciuto la necessità di nuove soluzioni e collaborazioni per superare gli ostacoli di mercato che impediscono a terapie fortemente necessarie di raggiungere le persone affette da malattie genetiche rare”.
Un risultato di portata straordinaria, frutto dell’eccellenza scientifica e della capacità di innovazione del nostro Paese, che porta la bandiera dell’Italia, che segna il passo per altre terapie sperimentali e aggiunge un capitolo nuovo alla storia di una terapia che ha rischiato di essere interrotta ma che, grazie alla volontà e allo sforzo collettivo di chi ne ha seguito l’evoluzione, oggi è a disposizione dei pazienti che ne hanno più bisogno.
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