Al Mario Negri, un approccio integrato combina chip, nanoparticelle e AI per studiare la neuroinfiammazione e individuare trattamenti promettenti per le lesioni del midollo spinale
Studiare ciò che accade nel midollo spinale dopo una lesione e individuare terapie capaci di contrastare la neuroinfiammazione è una delle sfide della ricerca. Il danno, infatti, può evolvere anche nelle ore successive al trauma, quando i processi infiammatori rischiano di aggravare la lesione e compromettere il recupero. Per studiare questi meccanismi, all’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri si integrano tre approcci innovativi: un mini-midollo spinale su chip, per veicolare i farmaci e intelligenza artificiale (AI) per analizzare i dati e individuare strategie terapeutiche promettenti. Un progetto ambizioso di cui abbiamo parlato con Pietro Veglianese, a capo del Laboratorio Trauma Spinale Acuto e Rigenerazione.
Complessità delle lesioni spinali e limiti dei modelli sperimentali
Una lesione del midollo spinale può cambiare radicalmente la vita di una persona in un istante, a causa di una brutta caduta o di un incidente. In questi casi, le ore successive al trauma sono fondamentali. Infatti, è in questa fase che si attiva la neuroinfiammazione, una risposta dell’organismo che, se troppo intensa o prolungata, può contribuire ad aggravare il danno e compromettere il recupero. Le prime 24 ore sono particolarmente importanti per l’evoluzione di questi processi, e contrastarli resta una sfida aperta. La neuroinfiammazione coinvolge, infatti, una rete complessa di cellule che comunicano tra loro: intervenire su un singolo bersaglio può non essere sufficiente, mentre i farmaci possono raggiungere anche tessuti diversi da quelli interessati. A questo si aggiunge un altro ostacolo: i modelli sperimentali oggi disponibili non riproducono pienamente la complessità del corpo umano.
“La difficoltà di tradurre i risultati ottenuti in laboratorio in terapie efficaci per le persone con lesione del midollo spinale è uno dei principali ostacoli della ricerca in questo campo”, spiega il dottor Veglianese. “I modelli sperimentali oggi disponibili, colture cellulari tradizionali e modelli animali, restano indispensabili, ma nessuno riproduce da solo tutta la complessità del trauma umano. La lesione del midollo spinale, infatti, non è un evento statico: al danno iniziale seguono processi secondari, tra cui infiammazione, morte cellulare e perdita di connessioni nervose, che coinvolgono diversi tipi di cellule. La loro evoluzione dipende dalla sede e dalla gravità della lesione, dal tempo trascorso dal trauma e dalle caratteristiche individuali della persona.”
Un mini-midollo su chip per studiare la lesione e testare nuove terapie
Proprio a causa di questa complessità, è necessario affiancare ai modelli tradizionali uno strumento intermedio e complementare: un modello più controllabile, monitorabile nel tempo e biologicamente più vicino all’uomo. Questo può aiutare a selezionare in modo più rigoroso le strategie da portare avanti, riducendo il rischio di investire risorse in approcci che non hanno sufficienti basi per arrivare alla sperimentazione clinica. Il midollo spinale su chip sviluppato all’istituto Mario Negri è un piccolo dispositivo microfluidico nel quale le cellule del sistema nervoso vengono coltivate in un ambiente controllato. Il chip permette di ricostruire, in scala ridotta, alcuni elementi fondamentali del microambiente del midollo spinale e riprodurre i processi che avvengono dopo una lesione.
“Il valore del modello è nella possibilità di osservare direttamente e nel tempo come le diverse cellule comunicano, cambiano comportamento e rispondono a un danno o a un trattamento”, commenta Veglianese. “Rispetto alle colture cellulari convenzionali, il chip permette di studiare le interazioni tra diverse popolazioni cellulari in un ambiente controllato e di osservarne nel tempo le risposte. Consente, inoltre, di confrontare in modo più rapido e standardizzato diversi trattamenti, anche utilizzando cellule di origine umana, per ottenere risultati biologicamente più rilevanti e selezionare le strategie terapeutiche più promettenti.”
Quindi, seppur il chip non possa riprodurre l’intero organismo e non sostituisca il modello animale né gli studi clinici, il suo utilizzo può colmare una parte del divario tra gli esperimenti cellulari più semplici e la complessità dell’organismo, fornendo dati più robusti prima di passare alle fasi successive dello sviluppo terapeutico.
Nanoparticelle per mirare alla neuroinfiammazione
Lo step successivo per i ricercatori del team del Dott. Veglianese è quello di utilizzare il chip per testare terapie mirate alle lesioni. In particolare, l’obiettivo è quello di studiare le nanoparticelle progettate per raggiungere selettivamente le cellule coinvolte nella neuroinfiammazione, che abbiamo visto essere fondamentale per l’evoluzione del danno neurologico.
“L’approccio più promettente è cercare di modulare selettivamente le cellule coinvolte, favorendo una risposta più controllata e riparativa”, spiega Pietro Veglianese. “Le nanoparticelle rappresentano una possibile soluzione perché possono agire come piccoli vettori terapeutici. Possono trasportare diverse molecole e rilasciarle in modo controllato. Inoltre, possono essere progettate per raggiungere specifici tipi cellulari, limitando l’esposizione dei tessuti non bersaglio e il rischio di effetti indesiderati.”
Il progetto ha come primo obiettivo quello di valutare nanoparticelle dirette alla microglia, le cellule immunitarie del sistema nervoso, e verificare se riescano a modificare in modo favorevole la risposta neuroinfiammatoria. “Il chip è particolarmente utile perché permette di osservare quali cellule assorbono le nanoparticelle, come viene rilasciato il farmaco e se il trattamento modifica la risposta della microglia e delle altre cellule”, prosegue Veglianese. “In questo modo, è possibile confrontare diverse formulazioni e individuare quelle più selettive ed efficaci da approfondire poi negli studi preclinici.”
Intelligenza artificiale per individuare le terapie più promettenti
Il progetto mira a integrare, infine, il modello su chip con una piattaforma di intelligenza artificiale per analizzare le immagini e monitorare nel tempo i cambiamenti cellulari e la risposta ai trattamenti. Un importante salto di qualità nella ricerca preclinica. “Analizzare manualmente migliaia di immagini richiede molto tempo, può essere soggetto a variabilità tra operatori e rende difficile cogliere cambiamenti sottili o dinamici nel comportamento delle cellule”, spiega Veglianese. “La piattaforma di intelligenza artificiale che intendiamo sviluppare servirà ad automatizzare e rendere più oggettiva l’analisi. Potrà riconoscere e caratterizzare le diverse popolazioni cellulari, monitorandone nel tempo le trasformazioni e la risposta ai trattamenti. L’analisi automatizzata consentirà, inoltre, di confrontare diverse strategie terapeutiche e individuare quelle associate a una minore neuroinfiammazione e a una maggiore protezione delle cellule nervose.”
Studi recenti del gruppo guidato dal dottor Veglianese hanno già dimostrato che l’intelligenza artificiale può riconoscere i cambiamenti nella forma delle cellule della microglia e aiutare a capire come reagiscono ai nanovettori utilizzati per trasportare i farmaci, nei modelli sperimentali di lesione del midollo spinale.
L’AI non sostituisce quindi l’interpretazione biologica dei ricercatori ma può contribuire a rendere l’analisi più rapida, quantitativa, riproducibile e capace di integrare molti parametri contemporaneamente. “Unita a un modello su chip ben caratterizzato, l’AI può aiutare ad individuare più precocemente le strategie con il miglior equilibrio tra selettività, efficacia biologica e sicurezza sperimentale”, prosegue Veglianese. “L’obiettivo finale del nostro progetto è rendere il percorso preclinico più informativo e predittivo: selezionare meglio i trattamenti terapeutici, comprendere per quali meccanismi funzionano e generare dati più solidi da portare ai modelli in vivo e, solo successivamente, alla sperimentazione clinica.”
Un progetto multidisciplinare
L’integrazione tra microfluidica, nanoparticelle e intelligenza artificiale ha richiesto un’importante collaborazione multidisciplinare per portare avanti il progetto di ricerca all’Istituto Mario Negri: “Per sviluppare queste soluzioni, non bastano i biologi, ma è necessario combinare competenze diverse. Collaboriamo con ingegneri che si occupano della progettazione dei chip e con esperti di ingegneria chimica, che lavorano allo sviluppo dei nanovettori e alla loro capacità di raggiungere selettivamente determinate cellule. A queste competenze si affianca il lavoro biologico, fondamentale per mettere a punto e integrare i diversi sistemi sperimentali, così da studiare nel modo più efficace la complessità della lesione del midollo spinale”, conclude Veglianese.
Perché questa collaborazione possa tradursi in progressi concreti, è bene ricordare sempre che è importante anche poter contare su risorse adeguate. I finanziamenti sono, infatti, essenziali per dare continuità alla ricerca e offrire ai giovani ricercatori la possibilità di sviluppare le proprie idee.
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