Madrid – Un vaccino costruito su misura, diverso per ogni paziente, capace di insegnare al sistema immunitario a riconoscere il proprio tumore e ad attaccarlo se dovesse ripresentarsi. Quella che fino a pochi anni fa sembrava una delle frontiere più ambiziose della ricerca oncologica comincia a diventare una possibilità concreta. Per la prima volta, infatti, un vaccino terapeutico personalizzato a mRna ha dimostrato la propria efficacia in uno studio clinico di fase 3, il livello di sperimentazione che precede generalmente la valutazione per l’autorizzazione di una nuova terapia.
La notizia arriva dal congresso della Società Europea di Oncologia Medica (Esmo), in corso a Madrid, dove oggi nella sessione plenaria sono stati presentati i risultati dello studio internazionale INTerpath-001, condotto su 1.137 pazienti con melanoma ad alto rischio di recidiva, già sottoposti a intervento chirurgico. Aggiungendo il vaccino intismeran autogene all’immunoterapia con pembrolizumab, il rischio relativo di recidiva si è ridotto del 42% e quello di sviluppare metastasi a distanza del 38% nell’arco di due anni, rispetto alla sola immunoterapia. È un risultato che potrebbe aprire una nuova fase nel trattamento del melanoma e, più in generale, nello sviluppo dei vaccini terapeutici contro il cancro.
Doppio attacco
Nel nostro Paese, secondo gli ultimi dati, ogni anno si registrano quasi 13mila nuove diagnosi di melanoma. “Per la prima volta un vaccino terapeutico personalizzato ha dimostrato la sua efficacia in uno studio di fase 3”, spiega Michele Del Vecchio, responsabile della Oncologia Medica Melanomi, Fondazione Irccs Istituto Nazionale Tumori di Milano, che è il centro che ha coinvolto il maggior numero di pazienti al mondo nello studio. “La sperimentazione ha coinvolto pazienti con melanoma operato, ma ad alto rischio di recidiva, anche per la presenza di cellule tumorali nei linfonodi o di metastasi a distanza”. Per questi pazienti, una delle terapie standard è pembrolizumab, un farmaco immunoterapico che aiuta il sistema immunitario a riconoscere e combattere il tumore. Il nuovo studio dimostra che aggiungere il vaccino personalizzato può offrire una protezione maggiore rispetto alla sola immunoterapia.
Un vaccino contro il tumore che esiste già
Quando si parla di vaccini, si pensa soprattutto alla prevenzione delle malattie infettive. In questo caso, però, il principio è diverso: il vaccino non serve a impedire che il tumore si sviluppi, ma a combattere una malattia già diagnosticata e trattata chirurgicamente, cercando di prevenire la sua ricomparsa. “Intismeran autogene è un vaccino non preventivo, ma terapeutico, progettato a partire dalle caratteristiche molecolari del tumore di ciascun paziente, cioè sulla base del profilo genomico del melanoma asportato, per migliorare la risposta immunitaria”, spiega Paola Queirolo, coordinatrice della Rete interaziendale melanoma, tumori cutanei e immunoterapia dei tumori dell’Irccs Azienda Ospedaliera Metropolitana di Genova. Il melanoma, infatti, può essere asportato completamente con un intervento chirurgico, ma in alcuni pazienti rimane il rischio che cellule tumorali microscopiche, non individuabili con gli esami disponibili, possano dare origine a una recidiva anche a distanza di tempo. È proprio su questo rischio che interviene la nuova strategia terapeutica: rafforzare le difese immunitarie per renderle capaci di identificare ed eliminare eventuali cellule tumorali residue.
Come si costruisce un vaccino su misura
A rendere particolarmente innovativa questa terapia è il fatto che non esiste un unico vaccino uguale per tutti. Ogni preparazione viene realizzata a partire dalle caratteristiche genetiche del tumore del singolo paziente. Dopo l’intervento chirurgico, il tessuto tumorale viene analizzato per identificare specifiche alterazioni genetiche che possono dare origine a proteine anomale, chiamate neoantigeni. Queste proteine rappresentano una sorta di carta d’identità delle cellule cancerose, che il sistema immunitario può imparare a riconoscere. “Il bersaglio è l’antigene tumorale, una proteina specifica della cellula cancerosa. Ogni vaccino contiene un mRna di sintesi che codifica fino a 34 neoantigeni, che il sistema immunitario del paziente viene istruito a riconoscere in caso di ricomparsa della malattia”, chiarisce Queirolo. La tecnologia utilizzata è quella dell’Rna messaggero, diventata familiare durante la pandemia di Covid-19, ma applicata a un obiettivo completamente diverso. Invece di insegnare all’organismo a riconoscere un virus, il vaccino fornisce alle cellule le istruzioni per produrre antigeni caratteristici del tumore, stimolando una risposta immunitaria mirata. “Lo scopo è potenziare ulteriormente il sistema immunitario, per dirigerlo contro eventuali cellule del tumore primitivo, rimaste in circolo dopo l’operazione chirurgica e che possono determinare la recidiva”, aggiunge l’oncologa.
Perché il vaccino viene associato all’immunoterapia
Il vaccino non viene somministrato da solo, ma in associazione a pembrolizumab, un farmaco immunoterapico già utilizzato nel melanoma. Quest’ultimo agisce bloccando un meccanismo che normalmente limita l’attività del sistema immunitario. In questo modo permette ai linfociti T, le cellule deputate a riconoscere ed eliminare le cellule anomale, di reagire con maggiore efficacia contro il tumore. Il vaccino personalizzato interviene su un altro versante: insegna alle difese immunitarie quali caratteristiche specifiche del melanoma riconoscere. L’idea è dunque quella di combinare due azioni complementari: da una parte liberare il sistema immunitario dai freni che ne riducono l’attività, dall’altra indirizzarlo verso bersagli tumorali ben precisi.
Il 42% di rischio di recidiva in meno
La sperimentazione ha confrontato la combinazione del vaccino personalizzato e pembrolizumab con la sola immunoterapia, una delle opzioni standard per i pazienti con melanoma operato ad alto rischio. A due anni, i risultati indicano una riduzione relativa del 42% del rischio di recidiva e del 38% del rischio di metastasi a distanza. È importante chiarire che queste percentuali esprimono una riduzione relativa del rischio e non significano che il 42% dei pazienti sia guarito grazie al vaccino. Per valutare completamente la portata clinica dei risultati sarà importante conoscere anche le differenze assolute tra i due gruppi e disporre di un follow-up più lungo, soprattutto per quanto riguarda la sopravvivenza globale.
Benefici già dopo i primi mesi di trattamento
I nuovi dati rappresentano comunque un passaggio significativo, anche perché confermano le indicazioni già emerse da una precedente sperimentazione di fase 2b, condotta su 157 pazienti negli Stati Uniti e in Australia. “L’entità del beneficio, in termini di riduzione del rischio di recidiva e di sviluppare metastasi a distanza, è stata confermata dai risultati significativi presentati oggi al Congresso Esmo, che possono cambiare lo standard di cura”, afferma Del Vecchio. Un altro elemento interessante riguarda la rapidità con cui sono comparsi i vantaggi: secondo i ricercatori, le differenze tra i gruppi sono emerse già dopo i primi sei mesi di trattamento e sono state osservate nei diversi sottogruppi di pazienti analizzati, anche in relazione allo stadio della malattia. Quanto alla sicurezza, “la nuova combinazione ha evidenziato una buona tollerabilità, perché l’aggiunta del vaccino terapeutico non ha determinato un incremento di effetti collaterali rispetto alla sola immunoterapia con anticorpo monoclonale”, precisa Del Vecchio.
Nove somministrazioni e sei settimane per prepararlo
Una delle sfide più importanti dei vaccini oncologici personalizzati riguarda la produzione. A differenza dei farmaci tradizionali, che vengono preparati in grandi quantità, questo trattamento deve essere realizzato individualmente. Dall’analisi del tumore alla preparazione del vaccino servono circa sei settimane. Un intervallo che deve essere compatibile con i tempi delle terapie successive all’intervento chirurgico. “È fondamentale la preparazione del materiale tissutale del paziente, perché fattori istopatologici, ad esempio un eccesso di melanina che ‘maschera’ le cellule tumorali, possono ostacolare la realizzazione del vaccino personalizzato”, spiega Queirolo.
La terapia prevede nove somministrazioni nell’arco di un anno. Un elemento particolarmente interessante è la possibilità che l’effetto immunologico si prolunghi anche dopo la conclusione del trattamento. “Il vaccino non solo stimola le cellule T specifiche contro il melanoma, ma permette, anche dopo il termine della cura, di sviluppare una memoria immunologica capace di riconoscere e colpire eventuali cellule tumorali residue che esprimano gli stessi antigeni”, sottolinea Queirolo. È uno degli aspetti più promettenti della strategia, anche se saranno necessari ulteriori dati per stabilire quanto a lungo questa memoria immunitaria possa tradursi in una protezione clinica contro le recidive.
Il ruolo dell’Italia nella ricerca
L’Italia ha avuto un ruolo di primo piano nello studio INTerpath-001, risultando il Paese che ha arruolato il maggior numero di pazienti a livello mondiale. In particolare, l’Istituto Nazionale Tumori di Milano è stato il centro con il maggior numero di partecipanti. Un contributo rilevante per un progetto che richiede non soltanto competenze oncologiche, ma anche una stretta collaborazione tra diverse figure professionali. “Per raggiungere questo risultato è stata fondamentale la collaborazione multidisciplinare, dalla qualità e analisi del materiale tumorale alla somministrazione del vaccino, fino al monitoraggio dei pazienti”, spiegano Queirolo e Del Vecchio. Chirurghi, dermatologi, anatomopatologi, oncologi, radiologi, farmacisti, infermieri di ricerca e data manager devono lavorare in modo coordinato per rendere possibile un trattamento costruito sulle caratteristiche biologiche del singolo tumore.
Una nuova strada per i vaccini contro il cancro
I risultati di INTerpath-001 non significano che sia stato trovato un vaccino capace di curare tutti i tumori, né che questa strategia sia già disponibile nella pratica clinica ordinaria. La sperimentazione riguarda una popolazione ben definita di pazienti con melanoma operato e ad alto rischio di recidiva, e i dati presentati dovranno essere valutati dalle autorità regolatorie. La novità, però, è importante: per la prima volta la strategia dei vaccini terapeutici personalizzati a mRna ottiene risultati positivi in uno studio randomizzato di fase 3. È un cambio di prospettiva nella medicina oncologica. “Questi dati segnano una svolta fondamentale nella prevenzione delle recidive del melanoma, una patologia in cui evitare la ricaduta e la diffusione di metastasi rappresenta lo snodo cruciale per la guarigione dei pazienti operati”, dichiara Paolo Ascierto, membro dello steering committee internazionale dello studio, ordinario all’Università Federico II di Napoli e presidente della Fondazione Melanoma. “Con il vaccino a mRna entriamo ufficialmente in una nuova era dell’oncologia: non somministriamo più una cura generica, ma riprogrammiamo il sistema immunitario per cacciare e distruggere il cancro nell’impronta unica di ogni singolo paziente”.
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