Ricordare un appuntamento, riconoscere una strada, trovare la parola giusta. Quando l’Alzheimer comincia a intaccare queste capacità, l’attenzione si concentra sui neuroni e sui collegamenti che permettono loro di comunicare. Ma intorno alle cellule nervose lavora un altro sistema, indispensabile per mantenere in equilibrio il cervello: la microglia. Sorveglia il tessuto, intercetta segnali di danno e partecipa alla gestione dei materiali che si accumulano. Aiutare queste cellule a svolgere meglio le proprie funzioni è una delle strade esplorate dalla ricerca contro la neurodegenerazione.
Un passaggio importante arriva dallo studio pubblicato il 14 ottobre su Science Translational Medicine, dedicato alla molecola sperimentale VG-3927, oggi denominata SAR448851. Il lavoro collega esperimenti di laboratorio e una prima sperimentazione nell’uomo, mostrando che il composto, somministrato per bocca, raggiunge il sistema nervoso centrale e modifica un indicatore del suo bersaglio farmacologico. È una prova di attività biologica che sostiene lo sviluppo successivo; l’effetto sul declino cognitivo deve ancora essere stabilito.
La pista è nata da un indizio genetico
Per capire perché la microglia abbia assunto un ruolo così rilevante bisogna partire da TREM2. Questa proteina, presente sulla superficie delle cellule, contribuisce a riconoscere segnali dell’ambiente circostante e a trasmetterli al loro interno. È uno degli strumenti attraverso cui la microglia adatta il proprio comportamento alle condizioni del tessuto.
L’interesse per TREM2 ha ricevuto una spinta decisiva dagli studi genetici: alcune sue varianti rare, capaci di comprometterne la funzione, sono associate a un aumento del rischio di Alzheimer. Tra queste figura R47H, identificata nei lavori che hanno contribuito a mettere in relazione la vulnerabilità alla malattia con il funzionamento delle cellule immunitarie cerebrali.
Il ragionamento che guida lo sviluppo farmacologico è quindi preciso: se una risposta insufficiente di questo sistema può contribuire alla malattia, rafforzarne alcune funzioni potrebbe offrire una possibilità terapeutica. Per tradurre l’indizio genetico in un trattamento serve però individuare come intervenire sul recettore e verificare quali conseguenze produca la sua attivazione.
Un collegamento molecolare dentro la membrana
VG-3927 è stata sviluppata per favorire la segnalazione di TREM2. Il meccanismo descritto dai ricercatori coinvolge anche DAP12, la proteina associata al recettore che permette di trasmettere il segnale all’interno della cellula.
La molecola interagisce con le porzioni di queste proteine immerse nella membrana cellulare, favorendo la formazione di complessi più grandi. L’immagine del “collante molecolare” aiuta a comprenderne la funzione: rende più favorevole l’organizzazione del sistema che avvia la risposta della cellula. Nello studio, l’attività è stata osservata anche con varianti di TREM2 associate alla malattia.
Già nei precedenti esperimenti presentati dai ricercatori, il composto aveva mostrato la capacità di favorire l’associazione TREM2-DAP12 e di potenziare la risposta ad alcuni segnali lipidici. Questi dati hanno fornito una base per studiare come l’attivazione del recettore cambi il comportamento della microglia.
Rimuovere materiali e contenere l’infiammazione
Una delle questioni centrali è capire quale tipo di risposta venga indotta. L’obiettivo dichiarato del programma è favorire le funzioni protettive della microglia e la gestione degli accumuli patologici, mantenendo sotto controllo la componente infiammatoria.
Nei risultati preclinici presentati nel 2025, i ricercatori hanno documentato un maggiore inglobamento sia di beta-amiloide sia di tau da parte della microglia nei modelli sperimentali. Le due proteine sono coinvolte, con modalità differenti, nella patologia di Alzheimer. È questo uno degli elementi che rende interessante l’approccio: intervenire sulle cellule che rispondono al danno potrebbe influenzare più processi della malattia.
Un’altra parte del programma ha utilizzato colture ottenute da cellule staminali pluripotenti indotte umane, differenziate in neuroni, astrociti e cellule simili alla microglia. È un sistema che permette di studiare anche le interazioni tra popolazioni cellulari diverse. In questi esperimenti, VG-3927 ha ridotto mediatori infiammatori e il rilascio di proteine come neurofilamento leggero e tau, utilizzate come indicatori di danno neuronale. I risultati descrivono ciò che accade nel modello di laboratorio e individuano gli effetti da cercare nelle successive verifiche cliniche.
Che cosa hanno mostrato i primi test nell’uomo
La prima sperimentazione clinica ha coinvolto 115 persone, delle quali 89 hanno ricevuto VG-3927. Il programma comprendeva volontari sani, una coorte anziana e un gruppo di 11 persone con Alzheimer sottoposte a una singola somministrazione. La presenza di pazienti con la malattia è importante, ma dimensioni e modalità di questo gruppo chiariscono anche lo scopo della ricerca: esaminare le prime caratteristiche del composto nell’organismo.
Una fase 1 serve soprattutto a studiare tollerabilità, concentrazioni del farmaco e risposta biologica. Le domande sono concrete: la molecola viene assorbita? Raggiunge il compartimento in cui deve agire? Produce cambiamenti coerenti con il meccanismo previsto? Quali eventi avversi emergono durante l’osservazione?
Secondo i risultati comunicati dallo sviluppatore, il profilo iniziale di sicurezza e tollerabilità è stato favorevole, senza eventi avversi gravi segnalati; gli eventi considerati correlati al trattamento erano di intensità lieve o moderata e si sono risolti senza interruzioni del farmaco. Sono informazioni incoraggianti per proseguire la ricerca, mentre la sicurezza di un trattamento continuativo richiede osservazioni più lunghe e un numero maggiore di pazienti.
Il segnale misurato nel liquido cerebrospinale
Per valutare l’attività sul bersaglio, i ricercatori hanno misurato sTREM2, la forma solubile del recettore rilevabile nel liquido cerebrospinale, il fluido che circonda cervello e midollo spinale.
La riduzione di questo indicatore è risultata dipendente dalla dose, raggiungendo valori nell’ordine del 50% secondo i dati del programma di fase 1. Cambiamenti coerenti sono stati osservati anche nella coorte anziana e nelle persone con Alzheimer. Il risultato sostiene l’interpretazione che la molecola raggiunga il sistema nervoso centrale e interagisca con il sistema biologico scelto come bersaglio.
Per una famiglia che convive con la malattia, però, il risultato decisivo sarà un altro: capire se il trattamento aiuti a conservare più a lungo memoria, orientamento e capacità quotidiane. Un biomarcatore può indicare che il farmaco sta producendo l’effetto biologico atteso; occorre poi verificare se quel cambiamento abbia un beneficio percepibile e misurabile nella vita dei pazienti.
La verifica successiva è già in corso
Lo sviluppo è proseguito oltre la fase 1. La scheda ufficiale aggiornata a ottobre 2026 riporta in reclutamento una sperimentazione di fase 2 su SAR448851, identificata dal codice NCT07688213, con un arruolamento previsto fino a 160 partecipanti tra 55 e 85 anni.
Lo studio riguarda persone con deterioramento cognitivo lieve dovuto all’Alzheimer o demenza lieve da Alzheimer, con presenza di patologia amiloide cerebrale confermata. Il composto viene somministrato per bocca una volta al giorno e confrontato con placebo, secondo un disegno randomizzato e in doppio cieco. È prevista anche un’estensione in aperto per chi completa la prima parte. La scelta delle fasi iniziali delimita la domanda clinica: stabilire se intervenire sul sistema TREM2 possa offrire un beneficio quando la compromissione è ancora lieve. I risultati disponibili non consentono di estendere questa prospettiva alle forme avanzate o di proporre la molecola per prevenire la malattia nelle persone sane.
Perché la somministrazione orale conta
Per una terapia destinata a durare nel tempo, assumere un farmaco per bocca può avere un valore pratico rilevante. La possibilità di una somministrazione giornaliera è uno degli aspetti sostenuti dal profilo farmacologico osservato nel programma di sviluppo. Ma la comodità diventerà un vantaggio terapeutico soltanto se accompagnata da efficacia e sicurezza. La prospettiva più significativa aperta da questa ricerca riguarda il ruolo delle cellule che circondano i neuroni: comprendere come rispondono al danno può offrire nuovi strumenti per intervenire sul decorso dell’Alzheimer.
Per chi oggi assiste una persona malata, SAR448851 resta una molecola sperimentale. Il prossimo traguardo sarà verificare se la risposta osservata nei biomarcatori si traduca in più tempo di autonomia: ricordare una conversazione, gestire un’attività abituale, continuare a orientarsi nella propria giornata.
Bibliografia essenziale
Dejanovic B., Figley M.D., Weisman E. e colleghi. Preclinical and first-in-human evaluation of VG-3927/SAR448851, an oral small-molecule TREM2 agonist for Alzheimer’s disease. Science Translational Medicine, 2026;18(871):eaec5740. DOI: 10.1126/scitranslmed.aec5740.
Mirescu C. e colleghi. Pharmacological and functional characterization of the first small molecule TREM2 agonist, VG-3927, for the treatment of Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia, 20, supplemento 6, e089318. DOI: 10.1002/alz.089318.
Guerreiro R. e colleghi. TREM2 Variants in Alzheimer’s Disease. New England Journal of Medicine, 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1211851.
Sperimentazioni cliniche: fase 1, NCT06343636; fase 2, NCT07688213.
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